DIARIO MEDICO

16 noviembre 2022

El riesgo genético de Alzheimer se asocia a una alteración lipídica a nivel neuronal

Sonia Moreno

Un nuevo estudio sugiere que la desmielinización de los oligodendocritos puede influir en el desarrollo o progresión de esta neuropatía.

El gen APOE4 se asocia al riesgo de enfermedad de Alzheimer. Se estima que una copia de este alelo triplica el riesgo y dos copias lo multiplica casi por diez. Pero, ¿por qué? ¿A través de qué mecanismo biológico? Es la pregunta de la que parte una investigación llevada a cabo en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y que se acaba de publicar en Nature.

La respuesta, sugieren estos científicos, es que el gen APOE4 interrumpe la mielinización por una desregulación de los lípidos en los oligodendrocitos de la neuroglia.

Tras analizar cultivos de oligodendrocitos obtenidos de pacientes con una variante del gen y otros con la variante APOE3 -una forma más común y que no se asocia tanto a riesgo de Alzheimer-, los científicos vieron en las células con APOE4 que acumulaban colesterol en una cantidad aberrante dentro del cuerpo celular, pero no en la suficiente alrededor de los axones neuronales, el cableado que permite a las neuronas hacer las conexiones en el circuito cerebral.

Alteración lipídica

Los oligodendrocitos necesitan almacenar colesterol para desarrollar varias capas de la vaina de mielina con las que se aíslan las neuronas de forma de adecuada. Este proceso implica captación, síntesis y translocación de lípidos, un proceso que en parte facilita la apolipoproteína E (APOE) al actuar como enlace entre varios receptores celulares para captar lípidos, entre otros, el colesterol.

Las conclusiones de esta investigación proponen que la deficiencia de mielina puede contribuir en la enfermedad y sus síntomas pues sin una adecuada mielinización, se degradan las comunicaciones entre las neuronas.

“La desregulación de los lípidos podría ser una biología fundamental que subyace a muchas de las patologías que observamos”, afirma la autora principal del estudio Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y la Iniciativa del Envejecimiento Cerebral del MIT.

La neurocientífica había observado en trabajos previos que la enfermedad de Alzheimer se asociaba con una expresión de genes de mielinización más reducida entre los oligodendritos. Ahora ha constatado que cuando estas células tenían copias de APOE4, se registraban alteraciones en el transporte de colesterol.

En la investigación estudiaron el cerebro de 32 personas fallecidas, 20 de los cuales tenían un diagnóstico de Alzheimer y eran portadores del alelo APOE4 (12 con dos copias de APOE3; 12 con una de cada, APOE3 y APOE4, y 8 con dos copias de APOE4; estos últimos tenían Alzheimer y cinco de ellos eran mujeres).

¿Un efecto de los oligodendrocitos o de otras células neuroglía?

Los investigadores utilizaron una técnica llamada de secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNAseq) para comparar cómo la expresión de los genes difiere en las personas portadoras de la forma APOE4 frente a las del APOE3. Así lo estudiaron en tejidos del hipocampo y de la corteza prefrontal postmortem.

En un análisis de este trabajo que publica también Nature, los neurocientíficos Karl Carlström y Gonçalo Castelo-Branco, ambos del Instituto Karolinska, comentan que ya se había sugerido en otras investigaciones que el colesterol interviene en la maduración de los oligondendrocitos y en la producción de mielina. Pero lo que aporta este trabajo del MIT es “cómo estas células podrían, a su vez, contribuir a la aparición o progresión de la enfermedad de Alzheimer”.

No obstante, apuntan que el trabajo no aclara “si los efectos de APOE4 en los oligodendrocitos son directos o se ejercen indirectamente a través de los tipos de células circundantes (sobre todo, las células inmunitarias específicas del cerebro llamadas microglía, en las que APOE4 también afecta la acumulación de lípidos)”. De ser así, estos resultados respaldarían que variantes como APOE4 operan “en otros tipos de células o a través de mecanismos celulares alternativos”.